三年前，李毅的妻子被人殺害后，他隱姓埋名追查兇手。但可惜，三年來始終毫無線索。三年后，李毅的好友周新終于幫他查到殺妻兇手的姓名，但就在兩人見面時，周新卻被神秘殺手暗殺。臨死前，周新交給李毅一個盒子。錦衣衛指揮使紀綱是這次暗殺的主謀，在他得知李毅拿走了關鍵證據后，轉而追殺李毅。另一方面，錦衣衛同知（副指揮使）曹堅也在調查周新死因時將目標鎖定在頭號嫌疑人李毅身上。站在風口浪尖上的李毅只得一邊躲避著紀綱的追殺和曹堅的追捕，一邊費盡心血尋找殺妻兇手。